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결핵치료제 '리팜피신' 안전성 조사 결과, 환자 건강 지장 없어식약처, 국내 유통제품 MNP 1.68~6.07ppm 검출… 불순물 저감화 조치 시행


【건강다이제스트 | 이정희 기자】 식품의약품안전처는 결핵 치료제 ‘리팜피신’ 함유 의약품에 대해 수거·검사한 결과, 니트로사민 계열 불순물(MNP2)이 검출됨(1.68~6.07ppm)에 따라 원료 중 MNP 함량을 낮추기 위한 불순물 저감화 조치를 시행한다.

리팜피신은 결핵 1차 치료제로 사용하는 국가필수의약품이다. 현재 생산‧유통하는 제품은 완제의약품 9품목(3개사), 원료의약품 1품목(1개사)이 있다.

MNP(1-메틸-4-니트로소피페라진)은 니트로사민 계열(NDMA) 화합물이다. 발암가능성 평가 자료가 존재하지 않아 중앙약사심의위원회 자문을 통해 이미 알려진 NDMA 평가 자료를 적용해 잠정 관리기준을 설정했다.

NDMA(N-니트로소디메틸아민)이란 WHO 국제 암연구소(IARC)가 지정한 인체 발암 추정물질로 고혈압약 등에서 검출된 바 있는 비의도적 불순물이다.

식약처는 지난해 미국에서 리팜피신(미국명: 리팜핀) 함유 의약품 중 일부에서 니트로사민 계열 불순물(MNP)이 잠정관리기준(0.16ppm)을 초과해 검출됨에 따라 국내 제품의 안전성을 확인하기 위해 지난해 9월부터 수거·검사에 착수한 바 있다.

식약처 수거·검사 결과, 국내 유통 중인 모든 ‘리팜피신’ 함유 의약품에서 MNP가 잠정관리기준(0.16ppm)을 초과해 검출됐고 완제의약품에서의 MNP 함량은 1.68ppm ~ 6.07ppm으로 나타났다.

이 검출 결과는 결핵 치료에 필수적인 의약품의 공급 부족을 방지하고 환자 접근성을 고려해 ‘유통 허용 한도’를 설정한 미국의 기준(5ppm)과 유사한 수준이다.

그러나 잠정관리기준을 초과한 ‘리팜피신’ 함유 의약품이 대다수 환자에게 건강상 미치는 큰 영향은 없을 것으로 식약처는 판단했다.

‘리팜피신’ 복용 환자에 대한 인체영향평가는 해당 의약품의 일일 최대 복용량(600mg)을 일반적인 복용기간(1년 이하) 동안 복용한 상황을 가정하여 수행했다.

그 결과 일반적인 상황에 더해 추가적으로 암이 발생할 가능성은 ‘10만명 중 0.29명’으로 매우 낮은 수준이었다.

의약품 분야 국제 가이드라인[ICH M7(International Council for Harmonisation Mutagenic 7)]에 따라 추가 암 발생 가능성이 10만 명 중 1명 이하인 경우 무시 가능하다.

아울러 식약처는 건강보험심사평가원의 처방 자료를 기반으로 실제 의약품 복용 실태를 반영한 인체영향평가를 올해 실시해 복용환자의 건강에 미치는 영향을 추가로 평가할 계획이다.

식약처는 ➊‘리팜피신’이 생명을 위협할 수 있는 결핵 치료에 필수적인 의약품으로서 대체 의약품이 없다는 점 ➋인체영향평가 결과 건강에 대한 영향이 크지 않다는 점 ➌MNP 검출에 대해 전 세계적으로 유사하게 조치한 상황이라는 점을 고려해 MNP 함량이 잠정관리기준(0.16 ppm)을 초과한 ‘리팜피신’ 중 2.1ppm 이하인 제품에 대한 제조·판매를 한시적으로 허용하기로 결정했다.

따라서 식약처는 의료기관에 기존 처방 가이드라인 등에 따라 ‘리팜피신’ 함유 의약품의 처방을 계속할 것을 권고했다.

참고로 미국 FDA 등 각국 규제기관 또한 ‘리팜피신’ 함유 의약품의 사용을 중지하는 것은 MNP 섭취로 인한 잠재적인 위험성을 감수하는 것보다 환자에게 더 큰 위험을 초래하므로, 환자의 질병 치료를 위해 의약품을 지속 복용해야 한다고 발표했다.

이와 함께 식약처는 ‘리팜피신’ 원료 중 MNP 함량을 잠정관리기준 이하로 낮추기 위해 관련 업계와 소통 창구를 개설하는 등 협력 체계를 구축했다.

다만 원료 의약품 제조 시 새로운 공정을 도입하는 데 시간이 소요될 것으로 판단돼 2단계로 저감화하는 방안을 마련했다.

우선 1단계로 MNP 함량이 2.1ppm 이하인 완제의약품만을 출하하도록 할 계획으로 제조업체로부터 MNP 시험검사 결과를 제출받아 기준 이하인 경우에만 시중 유통하도록 허용했다.

이는 일반적인 복용기간(1년 이하)과 하루 최대 복용량(600mg)을 고려해 국제 가이드라인(ICH M7)에 따라 계산한 값으로 중앙약사심의위원회 자문을 거쳐 정했다.

다음으로 좀 더 높은 수준의 원료의약품 제조공정 개선이 필요한 2단계 저감화(0.16ppm) 목표도 최대한 신속하게 달성하기 위해 업계와 지속적으로 논의하고 있다.

식약처 관계자는 "안전하고 효과 있는 의약품을 공급하기 위해 노력하며 주요 결과가 나오는 대로 공지하겠다"고 밝혔다.

리팜피신 관련 Q&A

Q1) 리팜피신은 무엇인가?

리팜피신은 대표적인 항결핵균제로 이소니아지드와 함께 핵심 결핵치료 약물로 사용하는 성분입니다.

Q2) 국내 결핵환자 현황은?

우리나라는 OECD 가입국 중 2018년 결핵발생률 1위, 결핵사망률 2위를 기록하였고, 2019년 보고된 국내 결핵환자 수는 3만 304명입니다.

Q3) 리팜피신은 결핵 치료에 반드시 필요한 의약품인가요?

리팜피신은 결핵 1차 치료 처방에 필수적으로 사용되는 약물로, 대체 의약품이 없습니다.

Q4) 리팜피신을 처방하는 질환별 치료 기간은?

일반적인 복용기간은 1년 이하입니다.

Q5) 리팜피신 원료 의약품 품목 현황은?

리팜피신 원료의약품은 3종(제조소 기준)이 등록되어 있으며, 그 중 1종의 원료((주)종근당바이오 제조)가 유통 중에 있습니다.

Q6) 리팜피신 함유 완제의약품 품목 현황은?

허가된 리팜피신 함유 완제의약품은 4개사 11품목입니다. 실제 유통 중인 리팜피신 함유 완제의약품은 3개사 9품목이며, 모두 전문의약품입니다.

Q7) `리팜피신` 함유 의약품 중 MNP[1-methyl-4-nitrosopiperazine(1-메틸-4-니트로소피페라진)] 잠정관리기준(0.16ppm) 설정 근거는?

니트로사민 계열의 화합물로 발암가능성 평가 자료가 존재하지 않아 구조가 유사한 동일한 니트로사민 계열인 NDMA* 평가자료를 적용하여 잠정관리기준을 설정하였습니다.

* NDMA(N-니트로소디메틸아민) : WHO 국제 암연구소(IARC)가 지정한 인체 발암 추정물질로 고혈압약 등에서 이미 검출된 비의도적 불순물

Q8) `리팜피신` 함유 의약품에서 MNP가 검출된 원인은?

우리나라를 포함하여 미국, 유럽 등 각 국 규제기관에서 MNP의 생성 원인에 대해 조사하고 있습니다.

현재로서는 ‘리팜피신’ 원료의약품의 합성 과정에서 사용되는 AMP(1-아미노-4-메틸피페라진)에 포함되어 있는 MNP가 충분하게 제거되지 않아 원료의약품과 완제의약품에 잔류하고, AMP의 정상 보관 조건에서도 MNP가 일부 생성되는 것으로 알려져 있습니다.

Q9) 각 국 규제기관의 `리팜피신` 함유 의약품에 대한 조치 동향은?

미국, 유럽 등 주요 국가의 발표 등에 따르면 MNP 검출은 전 세계적으로 유사한 상황인 것으로 판단하고 있습니다. 각 국 규제기관은 `리팜피신`이 생명을 위협할 수 있는 결핵치료에 필수적인 의약품이고 대체 의약품이 없는 점을 고려하여, 리팜피신 함유 의약품의 사용을 중지하는 것은 MNP 섭취로 인한 잠재적인 위험성을 감수하는 것보다 환자에게 더 큰 위험을 초래하므로, 환자의 질병 치료를 위하여 리팜피신 함유 의약품을 지속 복용해야한다는 점을 강조하고 있습니다.

참고로 미국 등 주요 국가에서 회수 등의 조치 없이 MNP가 검출된 `리팜피신` 함유 의약품의 유통을 허용하고 있습니다.

Q10) MNP 잠정관리기준을 초과 함유한 리팜피신을 지속 복용하여도 되나요?

결핵 환자에게 있어 리팜피신의 복용 중단으로 인한 위험성이 MNP가 함유된 리팜피신을 복용했을 때의 위험성을 크게 상회하므로 결핵 환자는 리팜피신 의약품을 지속 복용하여야 합니다.

참고로 MNP 검출 리팜피신을 일반적인 치료기간(1년)동안 복용한 상황을 가정한 인체영향평가 결과, 추가로 암이 발생할 가능성은 10만명 중 0.29명으로 매우 낮은 수준인 것으로 확인되었습니다.

또 식약처는 환자의 실제 의약품 복용실태를 반영한 인체영향평가를 실시하여, 잠정관리기준을 초과한 리팜피신을 복용한 환자의 건강에 미치는 영향을 검토할 계획입니다.

Q11) `리팜피신` 원료의약품 중 MNP 2단계 저감화 방안이란?

1단계 저감화: ‘리팜피신’ 중 MNP 함량을 잠정관리기준(0.16ppm)으로 저감화하기 전까지의 임시 조치로 한시적 잠정관리기준(2.1ppm*)을 설정하였으며, 새로 제조하는 `리팜피신` 함유 의약품은 MNP가 2.1ppm 이하인 경우에만 판매(식약처 사전 승인)하도록 조치하였습니다.

2단계 저감화: 원료 의약품 제조 과정에서 단순 정제공정을 추가하는 1단계 저감화와는 달리, 좀 더 높은 수준의 원료 의약품 제조 공정 개선을 통해 잠정관리기준(0.16ppm)이하로 저감화 예정입니다.

Q12) 재발 방지 대책은?

식약처는 미국, 유럽 등 주요 국가와 동일한 수준으로, 제약 업체에서 자체적으로 의약품에 비의도적으로 혼입될 수 있는 NDMA 등 불순물에 대한 발생 가능성을 평가하고 시험 검사를 실시하도록 조치한 바 있습니다.

또 식약처에서도 예상치 못하게 불순물이 검출될 수 있는 성분을 조사·연구하여 해당 성분을 사용한 원료 및 완제 의약품을 수거·검사하는 등 사전 예방 조치를 실시하고 있습니다.

이정희 기자  kunkang1983@naver.com

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