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[건강프리즘] 치매 치료제로 FDA 첫 승인 ‘아두카누맙’ 뭐기에?2021년 8월호 p139

【건강다이제스트 | 이은혜 기자】

【도움말 | 경희대학교병원 신경과 이진산 교수】

치매 치료에도 새 지평이 열릴 수 있을까? 세계 의학계는 지금 기대 반, 우려 반의 새로운 기로에서 숨죽이고 있다. 치매 치료제로 미국 FDA의 첫 승인을 받은 ‘아두카누맙’이라는 신약 때문이다.

미국 FDA는 알츠하이머병 치료제인 아두카누맙이 임상시험에서 인지능력 감소 속도를 늦추는 효과가 입증됐고, 시판 후 효능과 안전성을 확인하는 임상 4상 시험을 조건부로 치매 신약으로 첫 승인을 한다고 밝혔다.

그렇다면 궁금하다. 치매 치료제로 FDA의 첫 승인을 받은 아두카누맙의 작용 기전은 뭘까?
과연 치매 치료에 새 희망이 될 수 있을까?

치매 치료제로 첫 승인을 받은 ‘아두카누맙’에 대한 일문일답을 경희대학교병원 신경과 이진산 교수로부터 들어봤다.

Q. 미국 바이오젠과 일본 에자이가 공동 개발한 신약 ‘아두카누맙(aducanumab)’이 알츠하이머병을 치료하는 신약으로 미국 FDA의 승인을 받은 이유는 무엇입니까?

이진산 교수_알츠하이머병은 베타 아밀로이드라는 단백질이 뇌의 신경세포에 쌓이면서 플라크가 만들어지고, 이 과정에서 생기는 여러 가지 독성물질이 신경세포를 서서히 망가지게 하여 뇌기능을 저하시키고 인지기능의 지속적인 악화로 인해 발생하는 신경퇴행성 질환이라는 것이 의학계의 가설입니다.

이 가설에 입각해 그동안 미국을 비롯한 세계 각국에서 베타 아밀로이드라는 단백질의 축적을 억제하는 약물 개발에 뛰어들었지만 유의할 만한 성과를 내지 못했습니다.

그런데 미국 FDA의 임상 4상 진행을 바탕으로 조건부 승인을 받은 아두카누맙이라는 약물의 임상시험 결과는 베타 아밀로이드의 축적으로 인해 발생한 플라크의 감소를 정량적으로 보여주었고, 일부 환자들에서 치매로 인한 임상 증상의 개선에 일부 효과를 보인 것으로 나타났습니다. 이점에 주목해 미국 FDA가 신약으로 승인을 한 것으로 보입니다.

Q. 아두카누맙 개발로 치매 치료에도 터닝포인트가 될 수 있다고 보십니까?

이진산 교수_알츠하이머병의 원인으로 지목되었던 베타 아밀로이드의 뇌내 축적을 막거나 제거할 수 있는 약물은 그동안 개발되지 못했습니다.

단지 증상 악화를 둔화시키는 데 효과가 있는 약물로 2003년 개발된 ‘메만틴’이라는 약물이 FDA의 승인을 받은 것이 전부입니다.

그런데 이번에 FDA의 승인을 받은 아두카누맙은 알츠하이머병의 원인으로 지목됐던 베타 아밀로이드 단백질의 축적을 억제하는 항체 치료제라는 점에서 의학계도 기대를 갖고 있습니다. 어쩌면 알츠하이머병의 진행을 억제하거나 근원적인 발생을 차단할 수도 있지 않을까 하는 희망 때문입니다.

Q. 조건부 승인이기는 하지만 최초의 치매 치료제로 FDA의 첫 승인을 받은 ‘아두카누맙’의 작용 기전은 무엇입니까?

이진산 교수_그것은 바로 알츠하이머병 원인으로 알려진 베타 아밀로이드라는 단백질의 축적을 억제한다는 데 있을 것입니다.

베타 아밀로이드는 36~43개의 아미노산 펩타이드로 구성된 단백질인데 신경세포를 보호하는 기능을 가지고 있는 것으로 알려져 있습니다. 정상인의 경우 베타 아밀로이드 단백질은 소량 만들어져서 본래 기능을 하고 빠르게 분해되어 특별한 구조 없이 실처럼 풀린 형태로 뇌척수액에 녹아서 존재하게 됩니다.

그런데 이러한 베타 아밀로이드가 어떠한 원인들에 의해서 비정상적으로 과다하게 생성되거나 분해되지 않고 뇌세포 주변에 쌓이면 딱딱한 플라크를 형성하게 됩니다.

반점처럼 생긴 덩어리인 아밀로이드 플라크는 뇌 신경세포 사이의 신호전달 시스템인 시냅스를 교란시키고 파괴해 신경세포의 사멸을 유도하며 치매 증상을 유발합니다.

이러한 아밀로이드 플라크의 침착은 알츠하이머병 치매의 증상이 나타나기 10년 내지 15년 전부터 시작된다고 알려져 있습니다.

알츠하이머병 치매를 진단할 때 사용하는 바이오마커로 베타 아밀로이드 플라크의 검출 (PET-CT, 뇌척수액/혈액)이 널리 사용되고 있는 것도 이 때문입니다.

이번에 치매 치료제로 FDA의 승인을 받은 아두카누맙은 베타 아밀로이드를 표적으로 삼은 인간 단일클론항체입니다. 이는 아밀로이드 플라크에 달라붙어 제거하여 신경세포의 사멸을 막는 기전으로 사고력이나 기억력, 이상행동 등의 치매 증상 개선에 효과를 보이는 것으로 알려져 있습니다.

Q. 아두카누맙이 FDA의 조건부 승인을 받은 이유는 무엇입니까?

이진산 교수 아두카누맙은 2016년 FDA로부터 신속심사 대상으로 지정받으면서 글로벌 제약업계가 관심을 모았던 약물로, 아두카누맙을 개발한 제약회사인 바이오젠은 2건의 3상 임상시험(EMERGE, ENGAGE)을 수행하였습니다.

2019년 3월 아두카누맙을 이용해 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 진행하던 임상 3상을 예비 분석한 결과 치료 효과가 없을 것으로 예측, 개발을 중단하기도 했습니다.

그러나 2019년 10월 진행하던 임상시험 결과를 추가로 분석한 결과 3상 임상시험 EMERGE 연구의 고용량 투여군(N=547)에서 위약군(N=548)과 저용량군(-15%, N=543) 대비 임상치매척도(CDR-SB)로 평가한 치매 증상이 22% 만큼 덜 악화됐다는 것을 확인(P=0.012), FDA에 승인을 신청했습니다.

하지만 3상 임상시험 ENGAGE 연구는 저용량 및 고용량 투여군 모두 1차 평가변수를 충족하지 못했기 때문에 2020년 11월 초 미국 FDA 자문위원회는 아두카누맙의 효과를 입증할 근거가 불충분하다고 판단해 비승인 권고를 결정했습니다.

이후 미국 FDA는 아두카누맙의 임상시험 결과를 면밀히 검토하고, 말초 및 중추신경계 약물자문위원회의 의견을 구하고 환자 커뮤니티의 입장을 듣는 등 모든 관련 데이터를 검토하였습니다.

평가된 모든 연구에서 아두카누맙은 용량 및 시간에 따라 뇌 아밀로이드 플라크 수준을 일관되고 설득력 있게 감소시키는 것으로 나타났고, 이러한 플라크의 감소는 합리적으로 임상적 이점을 가져올 수 있어 FDA는 아두카누맙의 제출된 근거가 신속 승인 기준을 충족한다고 결정했습니다.

그러나 임상시험에 참가했던 환자들이 18개월만 아두카누맙 치료를 받았기에 얼마동안 치료해야 하는지, 뇌부종과 뇌출혈이 생기는 부작용을 어떻게 해결해야 하는지 등에 의문이 남아 있기 때문에 바이오젠은 이 같은 의문점을 풀기 위해 추가로 4상 임상시험을 시행해야 합니다.
미국 FDA는 추가 임상시험에서 의도한 결과를 얻지 못하면 신약 승인 (NDA; New Drug Approval)을 취소할 수 있다고 밝혔습니다.

Q. 치매 치료제 아두카누맙의 개발로 치매도 드디어 약물로 관리되는 시대가 열릴 수 있다는 기대를 갖게 합니다. 그럼에도 불구하고 치매 예방의 기본으로 꼭 추천하고 싶은 것이 있다면 무엇입니까?

이진산 교수_치매를 예방하는 확실한 약물은 아직 없지만 치매를 예방하는 생활습관은 여럿 있습니다.

첫째, 적절한 운동을 꾸준히 해야 합니다. 하루에 40분 이상 몸에 땀이 살짝 날 정도의 걷기 운동을 일주일에 5회 이상 꾸준히 하면 전반적인 인지기능이 개선될 수 있습니다. 꾸준한 운동은 뇌의 구조를 변화시켜서 치매를 예방하거나 치매에 걸리더라도 진행을 늦춘다는 연구 결과가 많이 있습니다.

둘째, 술과 담배를 끊어야 합니다. 술과 담배에 지속적으로 노출되면 뇌기능을 떨어뜨리고 뇌의 구조까지 나쁘게 만듭니다. 더욱이 이들은 뇌혈관을 포함한 전신 혈관에 동맥경화를 촉진시킨다고 알려져 있습니다.

셋째, 적절한 체중을 유지해야 합니다. 비만이나 저체중은 인지기능에 나쁜 영향을 주는 것으로 알려져 있습니다. 특히 노인에서 저체중은 치매 위험도를 크게 증가시킨다는 최근의 연구들도 있습니다. 단 음식을 가급적 피하고, 뇌에 좋은 음식들인 채소 등의 샐러드, 닭가슴살이나 생선 등의 단백질이 많은 음식을 섭취하는 것이 좋습니다.

넷째, 적극적인 대뇌 활동을 해야 합니다. 새로운 것을 배우는 것은 우리 뇌를 자극시켜서 긍정적인 영향을 주는 것으로 알려져 있습니다. 다른 나라의 언어를 배워보는 것도 좋은 방법입니다. 긍정적이고 적극적인 마음가짐은 뇌를 건강하게 합니다. 신문을 읽고 책도 보고 시간을 내어 즐거운 영화를 보는 것도 좋습니다.

다섯째, 우울감이 있다면 반드시 치료를 받아야 합니다. 나이가 들어가면 우울감이나 상실감이 찾아오기도 합니다. 이런 우울한 감정들은 기억력을 떨어뜨리고 사고활동의 속도를 떨어뜨립니다. 많이 웃고 밝게 사는 사람은 우울한 사람보다 뇌가 건강하고 치매에 덜 걸리며 설령 치매가 발병하더라도 ‘예쁜 치매’라고 하는 좋은 경과를 보이게 됩니다.

여섯째, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 심장질환을 적극적으로 치료해야 합니다. 이들 질환은 뇌혈관을 병들게 해서 알츠하이머병 치매의 원인 물질인 베타 아밀로이드를 배출하지 못하게 만든다고 알려져 있습니다. 또 뇌혈관의 동맥경화를 촉진시키고 작은 혈관을 반복적으로 막히게 만들어서 혈관성 치매를 만들기도 합니다. 따라서 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 심장질환은 적극적인 약물치료가 필요합니다.

이진산 교수는 경희대학교 의학과 박사 학위를 취득하고 경희대학교병원 신경과 조교수로 재직 중이다. 전문 진료 분야는 치매, 기억장애, 언어장애, 치매예방, 두통, 어지럼증, 뇌졸중 등이며, 대한신경학회, 대한치매학회, 대한뇌졸중학회 등에서 다양한 학회 활동도 이어가고 있다.

이은혜 기자  kunkang1983@naver.com

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